溶酶體貯積病

溶酶體貯積病概況
溶酶體是負責細胞內容物生理周轉的細胞器，溶酶體囊泡內含代謝酶，為酸性環境，以便行使其功能。溶酶體貯積?。↙ysosomal storage diseases，LSDs，或叫溶酶體儲積癥，Lysosomal disorder，溶酶體貯積失調等）為一組罕見遺傳性疾病，由編碼溶酶體酶和其相關共因子（related cofactors）的基因突變引起，基因突變導致溶酶體內大分子不能或僅部分被消化，從而致使細胞功能失常，出現癥狀?；颊弑憩F差別多樣，包括器官腫大（Organomegaly），連接組織和視覺病變，中心神經系統異常等。經典的溶酶體貯積病只指溶酶體內水解酶缺陷導致的疾??；后來，溶酶體貯積癥的概念外延擴大，包括了溶酶體酶的翻譯后修飾蛋白缺乏和缺陷（常為糖蛋白），活化蛋白或溶酶體與其它細胞成分之間進行細胞內轉運（trafficking）蛋白的缺乏和缺陷。
的發病年齡，臨床表現因類型和程度而異；同時，有些擁有相似的特定臨床和病理特征?；镜呐R床病理特征包括：神經元脂貯積(neuronal lipidosis)，腦白質營養不良(leukodystrophy)，粘多糖貯積(mucopolysaccharidosis)和貯存性組織細胞增多病(storage histiocytosis)，尤其是神經元脂貯積為zui常見表型。一些LSDs擁有不同的臨床癥狀，甚至有報道家族內攜帶相同突變的患者表現顯著不同的表型。當前已經描述了60種左右類型。通常按照其蓄積的底物不同而分類：包括鞘酯貯積癥（sphingolipidoses），寡糖貯積?。╫ligosaccharidoses）。粘脂貯積?。╩ucolipidoses），黏多醣貯積癥（mucopolysaccharidoses，MPSs），脂蛋白儲存失調（lipoprotein storage disorders），溶酶體轉運缺陷（lysosomal transport defects），神經元蠟樣脂褐質貯積癥（neuronal ceroid lipofuscinoses）和其它等類型。所有溶酶體貯存病的總發生率大約為1/5000，對于特定類型的溶酶體疾病概率可能在1/40000到1/2000000?，F在已發現的中，zui常見類型為粘多糖貯積病，其在新生兒中的發病率為1/100,000-200,000。就單種而言，Gaucher病zui常見。大多數LSDs為常染色體隱性遺傳性疾病，也有些為X-連鎖遺傳。LSDs的臨床表現依賴于缺陷酶在何種細胞和組織中應用和何時對這種缺陷酶的需求達到峰值。例如，神經節糖苷是神經元膜和突觸的重要組成成分，神經元細胞需要大量特定神經節糖苷(gangliosides)的快速周轉，因此神經節糖苷降解酶在腦組織內大量表達，在任何時期都大量需要，而在生命zui初幾年是發育的關鍵時期，對軸突延長，樹突分叉和突觸發育尤其需要。這類酶的缺陷就導致神經節糖苷在神將元內貯存。其它的神經節糖苷為髓磷脂（myelin）組成成分，髓磷脂的貯積導致白質疾病。
的認識史
zui早于1881年，Tay-Sachs病被認識，接著是1882年Gaucher病被認識，在1950年代晚期和1960年代早期，de Duve及其團隊成員描述了溶酶體在細胞內消化和大分子循環中的關鍵作用，成為理解生理基礎的突破性進展。1963年，Pompe病被認識，Pompe報道了α-葡萄糖苷酶缺陷導致這種疾病，她還建議粘多糖貯積病可能也是因為酶缺陷而引起。在綜述Lysosomal storage disease: revealing lysosomal function and physiology中，作者有一個詳細的以時間縱軸排布的的認識史可供參考。
的病理生理與臨床表現
溶酶體處于內體-溶酶體系統（endosomal-lysosomal system）的中心地位。這一系統與伴侶介導的自噬（chaperone-mediated autophagy）和泛素-蛋白酶體系統（ubiquitin-proteasomal systems）一起，在維持細胞正常代謝中發揮關鍵作用。雖然通常認為伴隨，未降解底物的聚集與細胞功能失調和死亡相關，這類退行性改變*的機制并不清楚。
一些溶酶體貯存病患者出生時發病，而有的卻在出生時表現正常，在出生后的幾年時間里漸進性表現出癥狀。的癥狀變化多樣，根據疾病迅猛程度和發病年齡可以將其分為溫和型和嚴重型兩類。形態學表現包括粗面容（coarse facies），超矮身材，*顱，巨大舌（macroglossia），骨異常（骨骼發育異常dysostosis multiplex），心臟癥狀（心律不齊或心肌肥大，arrhythmia or cardiomegaly），呼吸系統癥狀，肝脾腫大（hepatosplenomegaly），眼科癥狀（角膜渾濁或黃斑區櫻桃紅點，corneal clouding or macular cherry-red spot），發育遲緩，失明，失聰等。癥狀常為漸進式，而不是發作性發病，常與神經代謝性失調病伴隨，神經學癥狀包括發育延遲（developmental delay），張力減退（hypotonia），癲癇（epilepsy，包括復雜部分性發作，complex partial或肌陣攣，myoclonic)，周圍性神經病變（peripheral neuropathy），腦退化，智力異常（inlectual disability），癡呆，共濟失調（ataxia）和/或強直（spasticity），驚厥，等等，嚴重者在出生后的5到10年內死亡?？傊?，的嚴重程度和生命預期變化很大。有些患者在童年晚些時候或是成年后才表現癥狀。貯積物的分布與所影響的器官有關，單核巨噬細胞系統尤其富含溶酶體，通常也是zui容易受到影響的細胞類群。神經元和神經膠質(glia)也常受累及，原因可能是因為中樞神經系統中細胞再生能力低，但也有非神經元病變型存在?？赡軐е聡乐氐纳窠浲诵行愿淖?，相對溫和的表型（出現較晚或到成年才呈現癥狀）也有，LSDs嚴重程度依賴殘余酶的活性。其實，溶酶體酶系統具有相當強的冗余性。擁有正常酶活性的20%即可完成細胞功能。因此，雜合性突變（LSDs攜帶者）只有正常酶活性的50%，在臨床上并不表現癥狀。當殘余酶的活性低于15%-20%的閾值時，將呈現癥狀。突變如導致無酶活性殘留，則引起癥狀出現早且嚴重的疾病，而溫和的突變引起潛伏性，癥狀出現晚或成年才發病。
溶酶體病的分類
LSDs或基于缺陷酶類型（或基于貯存物質的化學成分）分為不同的類型，以人名命名或臨床名詞（clinical terms）輔助生化術語命名。根據貯存的物質，LSDs可被分為鞘脂貯積病，粘多糖貯積病和糖蛋白貯積病三大組及其它單獨類型（individual entities）。鞘脂由神經酰胺(ceramide)骨架和寡糖側鏈構成,是細胞膜的重要組成成分。神經節糖苷擁有唾液酸(sialic acid)側鏈，在神經元膜中尤其豐富。半乳糖神經酰胺(Galactosylceramide)和硫脂(sulfatide)是髓磷脂(myelin)脂類。糖胺聚糖(粘多糖，mucopolysaccharides)是無分支的重復性雙塘分子，連接在一個核心蛋白上形成蛋白多糖（proteoglycans）。它們在多數細胞中存在，主要分布于細胞表面和細胞外基質中，是細胞的基本結構分子。糖蛋白也是結構分子，黏蛋白（mucinous）的分泌成分，也擁有多種其它功能。
多數LSDs由降解碳水化合物側鏈的酶缺陷引起，從而導致碳水化合物或是其他的糖復合物貯積。
的分類
II型糖原貯積?。℅lycogen storage disease type II）
這種糖原貯積病由酸性麥芽糖酶（acid maltase）這種溶酶體酶缺陷引起，有兩種類型：
•      嬰兒起病的Pompe?。↖nfantile-onset Pompe disease）
•      青少年起病的Pompe?。↙ate-onset Pompe disease）
粘多糖貯積?。∕ucopolysaccharidoses）
很多粘多糖貯積病可通過檢測尿中的糖胺聚糖（glycosaminoglycan）檢出，分為如下類型：
•      IH型MPS, Hurler綜合征（Hurler syndrome）(alpha-L-艾杜糖苷酸酶缺陷，alpha-L-iduronidase deficiency)
•      I H/S型MPS, Hurler-Scheie綜合征（Hurler-Scheie syndrome）
•      I S型MPS, Scheie綜合征（Scheie syndrome）
•      II A型MPS，嚴重型Hunter綜合征（Hunter syndrome, severe）(艾杜糖醛酸硫酸酯酶缺陷，iduronate sulfatase deficiency)
•      II B型MPS，溫和型Hunter綜合征（Hunter syndrome, mild）(艾杜糖醛酸硫酸酯酶缺陷)
•      III A-D型MPS, Sanfilippo綜合征（Sanfilippo syndrome）(heparan N –sulfatase缺陷)
•      IV A型MPS, 經典型Morquio綜合征（Morquio syndrome），(galactose 6-sulfatase 缺陷)
•      VI型MPS, Maroteaux-Lamy綜合征（Maroteaux-Lamy syndrome）(arylsulfatase B 缺陷)
•      VII型MPS, Sly綜合征（Sly syndrome）(beta-glucuronidase缺陷)
粘脂貯積癥（Mucolipidoses）
粘脂貯積癥有如下類型：
I型粘脂貯積癥：用于表示涎酸貯積癥（sialidosis）
II型粘脂貯積癥（I-細胞病，I-Cell disease）
III型粘脂貯積病(磷酸轉移酶缺陷，phosphotransferase deficiency)
IV型粘脂貯積病(mucolipidin 1缺陷)：臨床癥狀包括：精神運動性延遲（psychomotor retardation），角膜渾濁，視網膜病。在這種病下胃泌素通常顯著升高，伴隨檢測血清胃泌素gastrin水平有益診斷。
單糖貯積?。∣ligosaccharidoses）
很多單糖貯積病可通過檢測尿中單糖來發現。包括如下類型：
•      Schindler病/Kanzaki?。⊿chindler disease/Kanzaki disease）(alpha-N-乙酰氨基半乳糖苷酶缺陷，alpha-N-acetylgalactosaminidase deficiency)
•      Alpha-甘露糖苷貯積癥（mannosidosis）和beta-甘露糖苷貯積癥
•      Alpha-巖藻糖苷沉積癥（Alpha-fucosidosis）：臨床癥狀包括進展性神經運動惡化（progressive neuromotor deterioration），驚厥（包括肌痙攣性發作，myoclonic seizures），粗面容（coarse facial features），骨骼營養不良（dysostosis multiplex），彌漫性軀體性血管角化瘤（angiokeratoma corporis diffusum），肝脾腫大和發育遲緩。
•      涎酸貯積癥(Sialidosis)，（I型粘脂貯積病，mucolipidosis I; alpha-N-乙酰神經氨酸苷酶缺陷，alpha-N-acetylneuraminidase，[sialidase] deficiency)
•      天冬氨酰葡萄糖胺尿癥Aspartylglucosaminuria (aspartylglucosaminase 缺陷，aspartylglucosaminase deficiency)：這種疾病比其它類型的進展慢。病人在嬰幼兒期表現正常，通常存活到25-45歲。臨床癥狀包括智力低下，神經運動癥狀，相對溫和的骨骼異常，肝脾腫大和粗面容。
脂貯積?。↙ipidoses）
脂貯積病包括如下類型：
C型和D型Niemann-Pick?。∟iemann-Pick disease types C and D）
神經元蠟樣色素脂褐素貯積?。∟euronal ceroid lipofuscinoses）
Wolman?。╓olman disease）(酸性酯酶缺陷，acid lipase deficiency, 溫和型膽固醇酯貯積病，mild form cholesterol ester storage disease)
鞘脂貯積?。⊿phingolipidoses）
鞘脂貯積病包括如下類型：
•      A型Niemann-Pick?。∟iemann-Pick disease type A）(神經鞘髓磷脂酶缺陷sphingomyelinase deficiency)和B型Niemann-Pick病
•      I, II, III型Gaucher?。℅aucher disease types I, II, III）(beta-葡萄糖苷酶缺陷，beta-glucosidase deficiency)
•      Krabbe?。↘rabbe disease），嬰幼兒球狀細胞腦白質營養不良（infantile globoid-cell leukodystrophy）(galactosylceramidase缺陷，galactosylceramidase deficiency)
•      Fabry?。‵abry disease）(alpha-galactosidase A)
•      GM1神經節苷酯貯積?。℅M1 gangliosidosis）和Morquio B?。∕orquio B disease）(beta-galactosidase缺陷)
•      GM2神經節苷酯貯積?。℅M2 gangliosidoses）：這類病包括Tay-Sachs?。═ay-Sachs disease）(hexosaminidase A缺陷，beta-galactosidase deficiency)和Sandhoff?。⊿andhoff disease）(hexosaminidase A和B缺陷，hexosaminidase A and B deficiency)
•      異染腦白質營養不良（Metachromatic leukodystrophy）(arylsulfatase A缺陷，arylsulfatase A deficiency)
•      Farber?。‵arber disease），彌散性脂肉芽腫?。╠isseminated lipogranulomatosis）（神經酰胺酶缺乏，ceramidase deficiency）：Farber病在嬰兒期就表現癥狀，表現為哭聲嘶啞或關節腫痛，皮下結節（subcutaneous nodules）,肉色丘疹（flesh-colored papules）和關節周圍腫瘤或結節。臨床癥狀包括粗面容，骨質減少（osteopenia），神經退變（neurodegeneration）。病理學顯示泡沫細胞和肉芽腫性（granulomatous）浸潤。周圍神經Schwann細胞通?？梢娤憬缎◇w（Banana bodies）：一個紡錘體和形狀彎曲、可變的膜結合結構。
•      多種硫酸酯酶缺陷(Multiple sulfatase deficiency) (硫酸酯酶修飾因子-1突變，sulfatase-modifying factor-1 mutation)：SUMF1突變導致7種硫酸酯酶缺陷，所致失調具有異染腦白質營養不良（metachromatic leukodystrophy）和粘多糖貯積?。╩ucopolysaccharidosis）兩者的特征。臨床表現包括proptosis, 魚鱗病皮損（ichthyosis），寬拇指和食指，進展性腦白質病變（leukoencephalopathy）和肝脾腫大等。
•      半乳糖唾液酸貯積?。℅alactosialidosis）(cathepsin A缺陷，cathepsin A deficiency)：CTSA突變所致保護性蛋白/cathepsin (A protective protein/cathepsin A, PPCA)缺陷使溶酶體beta-半乳糖苷酶（beta-galactosidase）和神經氨酸酶（neuraminidase）聯合缺陷，臨床癥狀包括粗面容，斑點狀櫻桃紅點（macular cherry-red spots），血管角質瘤（angiokeratomas），脂肪軟骨營養不良（dysostosis multiplex），癲癇（epilepsy），肌陣攣（lonus）和共濟失調（ataxia）等。
溶酶體轉運?。↙ysosomal transport diseases）
溶酶體轉運病包括：
•      Cystinosis (cystine轉運子缺陷，cystine transporter deficiency)：臨床癥狀包括腎臟病變(腎Fanconi綜合征的zui常見遺傳性原因)，身材矮短，肌肉病變（myopathy），角膜結晶（corneal crystals）和成年期可能的神經退行性改變。通過白細胞胱氨酸水平檢測可篩查這種疾病?？墒褂胏ysteamine治療。
•      唾液酸貯積?。⊿ialic acid storage disease）(Salla病，唾液酸轉運子缺陷性，sialic acid transporter deficiency)：臨床癥狀包括張力減退（hypotonia），肌肉強直（spasticity），共濟失調，智力障礙，發育遲緩和癲癇。芬蘭人中較多見，可通過尿中唾液酸檢測來確定該疾病。
檢驗與檢測
通過骨骼X放射檢查可以得到骨骼發育異常證據（在多種中可見），腹部超聲可以確定肝脾腫大，心臟超聲可以用于評估心臟狀況。聽力檢查對于累及聽覺的病例有幫助。眼科檢查可以幫助確定角膜渾濁或黃斑區櫻桃紅點。外周血涂片可以發現白細胞空泡(顆粒狀granular, 指脂紋fingerprint lipid whorls, 斑馬小體zebra bodies，或自噬泡autophagic vacuoles)，這些都是診斷線索。尿檢用于評估過量寡糖(寡糖貯積病)，糖胺聚糖（glycosaminoglycans）(粘多糖貯積病)分泌，血中殼三糖酶（chitotriosidase）（巨噬細胞活化的標志性酶）可能升高。然而，在相應實驗室中進行酶活性測定是的確定性檢測方式（金標準）。對于大多數LSDs，酶檢測方法可以在白細胞上進行，因為白細胞具有高的周轉率。當然，LSDs診斷的重要一點是要將判別診斷做好，把靶標鎖定在幾種酶的檢測上，以便選擇相應檢測試劑。一些類型的LSDs檢測需要培養的成纖維細胞。培養的羊水細胞或絨毛膜絨毛細胞則可用于產前診斷。對于有些溶酶體失調類型，酶活性可通過干濾紙血點（dried filter paper blood spots）檢測，有時，使用肌肉組織來檢測酶活性。尿酶活檢測鮮有幫助，但尿的底物排泄情況可以提供有用信息。例如，證明尿中GAGs對于GAG在神經元中的貯存診斷有用。異常貯存的物質可以使用光學或電子顯微鏡觀測。除神經元細胞外，神經節糖苷和ceroid-lipofuscin也貯存在體細胞中，可能在神經，肌肉，皮膚，結膜和其它活體組織中檢出。因為沒有相應的實驗室方法可用，組織診斷（通過電鏡檢測特定貯存物）依舊是一些NCLs診斷的標準方法。LSDs基因突變可通過DNA分析來確定。突變分析主要用于鑒定攜帶者。
（注：一家致力于溶酶體貯積癥檢測用熒光底物的公司Moscerdam Substrates，詳情請參看新浪博客：http://blog.sina.com.cn/s/blog_7038ff370102w56s.html
膠原檢測試劑盒——biocolor，請參看新浪博客：http://blog.sina.com.cn/s/blog_7038ff370102vea4.html）
LSD的治療
LSD治療可以分為支持療法/對癥治療和針對性治療兩種。對癥處理相應癥狀不贅述，而特異性治療針對其貯積的物質進行。雖然特異性LSDs治療手段和療效均在進步中，但當前依舊花費高昂。
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